Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LH-RH)
基本性质
英文名称： Luteinizing Hormone-Releasing Hormone; Gonadotropin-Releasing Hormone; Gonadoliberin 单字母多肽序列： pEHWSYGLRPG-NH₂ (“pE”代表焦谷氨酸) 三字母多肽序列： Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ 中文名称： 促黄体生成素释放激素；促性腺激素释放激素 等电点 (pI)： 约 8.0 （计算值） 分子式： C₅₅H₇₅N₁₇O₁₃ 分子量： 约 1182.3 g/mol CAS号： 9034-40-6应用领域
LH-RH是神经内分泌系统的核心调节者，其自身及衍生物的应用极为广泛：
展开剩余83% 生殖医学与内分泌学： 用于诊断和治疗下丘脑性闭经、不孕症、性早熟等下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍性疾病。 肿瘤学： 其长效激动剂类似物是治疗激素依赖性前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症和子宫肌瘤的一线或重要药物。 辅助生殖技术： 其拮抗剂用于控制性超促排卵周期，防止提前排卵。 兽医学与畜牧业： 用于调控经济动物的发情周期、诱导排卵、提高繁殖效率。 基础研究： 作为研究GPCR信号、神经内分泌脉冲分泌和生殖轴调控的经典模型分子。应用原理
其应用原理深刻基于其生理学特性——脉冲式分泌是激活系统的关键，而持续作用则导致抑制。
生理性脉冲模式： 下丘脑以间歇性脉冲方式分泌LH-RH，此模式可有效刺激垂体分泌LH和FSH，维持正常的生殖功能。外源性脉冲给药可模拟此生理状态，用于治疗下丘脑功能低下。 药理学的“脱敏”或“下调”效应： 持续、高浓度的LH-RH暴露，会初始激发促性腺激素释放，但迅速导致垂体GnRH受体脱敏、内化及信号通路减敏，最终强烈抑制LH/FSH和性激素的生成，实现“药物性去势”。此原理是其激动剂治疗性激素依赖性疾病的基础。 竞争性阻断： 拮抗剂通过直接竞争性占据GnRH受体，快速阻断内源性LH-RH的作用，无初始激增效应，实现快速抑制。作用机理
LH-RH通过结合并激活垂体促性腺激素细胞膜上的G蛋白偶联受体（GnRH受体）发挥作用。
结合与激活： LH-RH的N端和C端分别与受体的胞外区和跨膜区结合，其中第1-3位和第6、10位氨基酸对结合与激活至关重要。 G蛋白信号通路： 活化的受体主要与Gq/11蛋白偶联。 第二信使级联： 激活的Gq蛋白刺激磷脂酶Cβ，水解PIP₂生成三磷酸肌醇 和二酰甘油。IP₃触发内质网钙离子释放，DAG激活蛋白激酶C。 下游效应： 钙信号与PKC协同作用，导致促性腺激素基因转录、合成及分泌颗粒的胞吐，释放LH和FSH。药物研发
天然LH-RH在体内被迅速降解（半衰期2-4分钟），其药物研发的核心是通过结构修饰改变其药代动力学，从而利用上述两种相反的应用原理。
激动剂类似物（长效/超长效）： 修饰策略： 替换第6位甘氨酸为D-型疏水氨基酸；将第10位甘氨酸酰胺替换为乙基酰胺。这两处修饰可极大增强对酶解的抵抗力和受体亲和力。 代表药物： 亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林。通过缓释制剂实现每月、每三月或更长时间的给药。 拮抗剂： 修饰策略： 对第1、2、3、6、8、10位进行多重修饰，引入D-型氨基酸和其他疏水基团，创造高亲和力但无内在活性的配体。 代表药物： 西曲瑞克、加尼瑞克、地加瑞克。可快速、可逆地抑制性腺轴。 口服非肽类拮抗剂（重大突破）： 策略： 基于受体结构设计小分子，克服肽类需注射的局限。 代表药物： 地那利塞、瑞卢戈利。研究进展
新型递送系统与剂型： 研发更长效的微球、可生物降解植入剂，以及口服激动剂/拮抗剂（如Teverelix LA口服片剂），极大提高患者依从性。 适应症的持续拓展： 除经典适应症外，在儿童中枢性性早熟、跨性别激素治疗、多囊卵巢综合征等领域应用深入。在肿瘤治疗中，探索与新型内分泌疗法、靶向药、免疫疗法的联合策略。 受体亚型与信号偏置性研究： 深入探究不同类似物对GnRH受体下游信号通路（如偏向激活特定G蛋白亚型或β-arrestin）的差异性影响，以开发更安全、精准的下一代药物。 个体化与精准医疗： 研究遗传多态性对GnRH类似物疗效的影响，推动治疗方案的优化。相关案例分析
案例：亮丙瑞林——从“生理开关”到“化学去势”药物的典范
亮丙瑞林的研发完美诠释了如何将基础生理学原理转化为革命性疗法。
起点： 发现LH-RH的“激动-脱敏”双相效应，但天然肽半衰期极短。 理性设计： 对天然LH-RH进行两处关键修饰：第6位甘氨酸→D-亮氨酸；第10位甘氨酸酰胺→乙基酰胺。所得化合物（亮丙瑞林）对酶解高度稳定，受体亲和力倍增。 应用原理的巧妙利用： 通过缓释微球制剂持续释放亮丙瑞林。初始1-2周产生“flare-up”效应（短暂病情加重），随后垂体受体完全脱敏，促性腺激素和性腺激素被持续抑制至去势水平。 临床影响： 前列腺癌： 成为晚期前列腺癌激素治疗的金标准，可逆地降低睾酮，有效控制肿瘤进展。 乳腺癌： 用于绝经前激素受体阳性患者的卵巢功能抑制。 子宫内膜异位症/子宫肌瘤： 创造暂时的“药物性绝经”状态，有效缓解症状。 启示： 亮丙瑞林的成功，是基于深刻生理学理解的理性药物设计的胜利。它没有发明新作用，而是放大了天然激素的一个“副作用”（脱敏），并通过化学与剂学手段将其转化为一种强大、可逆的、适用于长期疾病管理的治疗工具。这标志着一个治疗时代的开启，并激励了后续一系列多肽类激素药物的开发。相关产品：
His-Ser-Gly-Ile-Asn-Ser-Ser-Asn-Ala-Glu-Val-Leu-Ala-Leu-Phe-Asn-Val-Thr-Glu-Met-Asp-Ala-Gly-Glu-Tyr
Ile-Ala-Arg-Arg-His-Pro-Tyr-Phe-Leu
Leu-Gly-Thr-Ile-Pro-Gly
Ser-Gly-Tyr-Ser-Thr-Glu-Val-Val-Ala-Leu-Ser-Arg-Leu-Gln-Gly-Ser-Leu-Gln-Asp-Met-Leu-Trp-Gln-Leu-Asp-Leu-Ser-Pro-Gly-Cys
Val-Pro-Ile-Gln-Lys-Val-Gln-Asp-Asp-Thr-Lys-Thr-Leu-Ile-Lys-Thr-Ile-Val-Thr-Arg-Ile-Asn-Asp-Ile-Ser-His-Thr-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Lys-Gln-Lys
Asp-Pro-Ala-Phe-Asn-Ser-Trp-Gly-NH2
Asp-Pro-Gly-Phe-Ser-Ser-Trp-Gly-NH2
Asp-Gln-Gly-Phe-Asn-Ser-Trp-Gly-NH2
Asp-Ala-Ser-Phe-His-Ser-Trp-Gly-NH2
Gly-Ser-Gly-Phe-Ser-Ser-Trp-Gly-NH2
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